> 1994年，他发现了瘦素，彻底改写了肥胖研究的进程。
> 三十一年后，这位“瘦素之父”来到上海临港，首次在2025世界顶尖科学家论坛上讲述了这场跨越半个世纪的探索——从实验室深夜冲洗出的X光胶片，到GLP-1药物的风靡，再到对肥胖本质的重新定义。
顶科演讲：馋不是弱点
上海临港中心，杰弗里·弗莱德曼Jeffrey M.FRIEDMAN 站在2025世界顶尖科学家论坛生命科学大会的讲台上，发表了题为《论肥胖的成因及其治疗：开端之末》的主旨演讲。
“我们吃东西，是为了获得能量来维持生命、运动、思考。”他在演讲中开门见山，“饥饿和饱足的信号多半是无意识的生理反应，而不是我们能完全控制的。当你觉得‘馋’的时候，也许只是给身体发出的自然信号贴上了一个情绪化的标签。”
这番话看似平常，却颠覆了数十年来的社会共识。在瘦素被发现之前，肥胖长期被归因于懒惰和缺乏意志力。而弗莱德曼的研究证明：体重受一套精密的生物学系统调控，这套系统的主开关，就是瘦素。
从“Gap Year”到科学之路
弗莱德曼出生于纽约郊区一个普通家庭，家族中有一个默认观念——成绩不错的孩子最终就该去当医生。循着这条路径，他于1977年获得奥尔巴尼医学院医学博士学位，又完成了三年住院医师培训。但在那段时期，他越来越清晰地感到，行医并非自己的真正志向。
住院医师培训即将结束时，弗莱德曼的医学专科培训申请因错过截止时间而落空。他的一位教授觉得他可能对医学研究感兴趣，将他推荐到洛克菲勒大学Mary Jeanne Kreek的实验室做一年科研训练。“我当时的计划是只做这一年研究，之后就回到医学界行医。”弗莱德曼回忆道。但正是这一年，改变了他一生的轨迹。
在Kreek实验室，弗莱德曼与另一位研究员布鲁斯·施耐德合作，第一次接触到ob（obese）肥胖小鼠。施耐德当时对胆囊收缩素（CCK）在食欲调控中的作用很感兴趣，认为ob小鼠的严重肥胖可能与CCK表达缺陷有关。弗莱德曼对此产生了浓厚的兴趣，将其作为博士期间的重要课题方向。
1981年，弗莱德曼进入洛克菲勒大学攻读博士学位，加入Jim Darnell实验室研究肝脏基因转录调控。表面上看，这项研究与肥胖似乎毫无关联，但正是这段时间掌握的一些分子生物学方法，后来在克隆ob基因的过程中发挥了至关重要的作用。在博士研究之余，他与施耐德等同事合作，于1983年克隆了CCK基因并将其定位在小鼠第9号染色体上，从而明确排除了CCK是ob小鼠致病基因的可能性。
1986年，弗莱德曼在洛克菲勒大学建立了自己的实验室，并在霍华德·休斯医学研究所担任研究员。他将研究目标锁定为通过“定位克隆”的方法找到ob基因。他后来回忆道：“在科学界，独创性的想法极少。这些想法往往在学术界流传，直到有人全身心投入去探索。科学上的成功在于识别出富有潜力的研究方向，并以热情和活力去追寻。”
从建立实验室到最终克隆ob基因，弗莱德曼和团队用了近九年时间。
发现瘦素
1994年12月，弗莱德曼团队在《自然》杂志上发表了具有里程碑意义的论文《Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue》。研究团队通过大规模遗传杂交实验，逐步定位到第6号染色体上ob突变所在区域，最终发现该区域一个完全在脂肪组织中特异表达的基因存在缺陷。测序结果显示，在ob小鼠基因组中，亮氨酸104之后紧接着出现了一个终止密码子。他们还对包括人类在内的多种物种进行了基因测序，结果表明该基因具有高度保守性。
弗莱德曼将这一基因编码的激素命名为“瘦素”（leptin），词源来自希腊语leptos，意为“瘦”。这一命名在后来被证明极具先见之明：1995年，弗莱德曼团队在《科学》杂志上进一步证明，ob基因编码一种16 kDa的循环蛋白，向ob小鼠或野生型小鼠注射该重组蛋白后，其热量摄入和体重均显著下降。
回忆起发现瘦素的那个深夜，弗莱德曼至今记忆犹新：“那是五月的一个深夜，当我冲洗出X光胶片并确认这一发现时，我意识到了这一点。那是我灵光乍现的时刻。这些数据表明，ob基因编码一种调节食物摄入量和体重的激素。在那一刻，我觉得非常棒，可以说是我人生中最重要的时刻之一。你看到的只是一些斑点，对大多数人来说难以理解，但对于熟悉技术的人来说，它揭示了一个由自然构建的、非常优雅而简单的生物学系统。这种美非常震撼。”
瘦素的发现彻底改变了肥胖研究的格局。在“瘦素时代”之前，肥胖长期被视为一种因缺乏控制饮食和坚持锻炼的意志力而导致的病症。弗莱德曼的研究为探索肥胖的机制和解决方案提供了坚实的生物学基础。
2025世界顶尖科学家论坛生命科学大会
并非减肥神药，却改变了医学
瘦素被发现后，医药界曾寄予厚望。制药公司Amgen以2000万美元获得授权，期待通过向肥胖患者注射重组瘦素来复制ob小鼠中观察到的减重效果。然而，随着首批研究论文的发表，现实逐渐清晰：对于绝大多数肥胖患者而言，外源性瘦素并非有效的减重手段。
这一结果在弗莱德曼的意料之中。他很早就意识到，大多数肥胖个体并非瘦素缺乏，而是出现了“瘦素抵抗”——即大脑对瘦素信号不再敏感。弗莱德曼将这一现象类比于2型糖尿病：在1型糖尿病中，患者缺乏胰岛素；而在更为常见的2型糖尿病中，患者体内胰岛素水平过高，反而导致受体脱敏。同样，当脂肪积累到一定程度，瘦素水平持续偏高，大脑逐渐停止对瘦素信号的响应，使得体重很难降下来。
但瘦素的发现远非失败。它促成了对调控热量摄入与能量消耗的复杂神经回路的精细定位，推动了多种参与全身能量平衡中枢调控的激素的鉴定。瘦素发现后开展的遗传学研究表明，多达15%的重度肥胖患者存在受瘦素调控的基因缺陷。
GLP-1类药物便是这一领域最重要的成果之一。虽然GLP-1并非肥胖发病机制的主要参与者，但其在受瘦素调控的下丘脑和脑干神经元中的药理作用，迄今为止带来了最重大的肥胖治疗进展。
瘦素的最新突破
在瘦素发现三十一年后的今天，弗莱德曼的实验室仍在持续取得突破。2025年，弗莱德曼与洛克菲勒大学的研究团队在《细胞代谢》上发表论文，揭示了瘦素抵抗的一个关键机制，并找到了一种逆转方法。
研究发现，在瘦素抵抗状态下，两种必需氨基酸——亮氨酸和蛋氨酸的水平出现失调。这两种氨基酸是mTOR信号分子的已知激活剂。研究团队发现，使用药物雷帕霉素（rapamycin）可以恢复饮食诱导肥胖小鼠对瘦素的敏感性，从而显著减少脂肪，同时对肌肉的影响极小。正如研究团队所言：“这项发现让我们思考，也许存在能够解决瘦素抵抗问题的方法，这真的很令人兴奋”。
这一研究为肥胖治疗开辟了新的方向。弗莱德曼告诉科学界，瘦素系统的未来或许不在于单独使用，而是通过联合疗法——例如将瘦素与胰淀素（amylin）等其他激素协同使用，可能实现更显著的减重效果。
未来：神经回路与行为决策
关于肥胖研究的未来方向，弗莱德曼指出，当前的关键问题在于大脑中多种进食相关信号的整合机制。
“瘦素作用于大脑中调节食物摄入的特定神经元群，既抑制促进进食的神经元，又激活抑制进食的神经元。”他说，“这使得我们得以阐明调控进食的神经回路的详细连接图。当前的关键问题在于，除了瘦素之外，还有许多影响进食的输入因素——如气味、味道、情绪状态等——它们是如何整合在一起，从而产生一种行为决策，促使生物体决定是否开始进食。”
他相信，随着对瘦素作用的神经回路理解的不断加深，新的治疗方法必将出现。基础科学进展与临床治疗之间的时间差，终将被新的突破所弥合。
“不要苛责自己，对抗的是一个强大的生物系统”
在2025世界顶尖科学家论坛发言中，弗莱德曼重申了肥胖的生物学本质。本届论坛以“未来科学：上海与世界”为主题，汇聚了25位国际顶级奖项得主及来自10余个国家的约150位科学家。作为论坛承办方之一，上海临港科技创新发展基金会见证了弗莱德曼教授的首次亮相。
弗莱德曼通过双胞胎研究指出，基因对体重的贡献高达70%至80%，仅次于身高。每个人的体重区间在很大程度上是先天设定的。这意味着，对于大多数人来说，将体重降到“理想值”极其困难，也未必必要。
“如果人们体重超标或难以减重，不应过于苛责自己，”他在演讲中说，“他们正在对抗一个强大的生物系统。但如果一个人超重且患有糖尿病或其他并发症，他应该尽最大努力减去少量体重——7到10磅往往就足以改善健康状况。关键不是追求理想体重，而是关注健康。”
当被问及个人身材管理时，他笑着摇了摇头：“我倒是希望我有秘诀。我和其他人一样面临着减重困难。”他酷爱美食，尤其是中国的湘菜——“那些热辣口味让人难以抗拒”。
对于年轻科研者，他给出忠告：“我希望实验室里的每个人都尽可能主动地发展自己的研究想法和方向。我倾向于把每个人当作‘无需自己筹经费的独立课题负责人’。当人们对自己的工作有更强的主人翁意识时，会做得更好、投入更多、学到更多。”
科学的起点与终点
从1994年那篇里程碑式的《自然》论文，到上海临港2025世界顶尖科学家论坛的演讲台，弗莱德曼用三十一年时间证明了一个朴素的真理：科学的意义，有时不在于找到终极答案，而在于提出正确的问题——比如，肥胖究竟是谁的错？
答案已经很清楚：不是你的错，是生物学在说话。
